Iráklióban egy krétai kisvárosban született. Athénban jogot, Párizsban filozófiát tanult. A legtöbbet fordított görög írók egyike, aki nemcsak irodalmi görög, de krétai görög nyelven is írt. 1964-ben vált széles körben igazán ismerté mikor megfilmesítették a Zorbász a görög című regényét, Anthony Quinnel a címszerepben. A sikerhez hozzájárult Theodorakisz felejthetetlen filmzenéje is. Regényeinek főalakjait ifjúkorának élményvilágából vette. Egyszerű emberek, mint Zorbász a görög, Manoliosz a pásztor, az Akinek meg kell halnia főhőse, vagy az apjáról mintázott Mihálisz kapitány. Legnagyobb munkájának az 1938-ban megjelent Odüsszeuszt tartotta. Homérosz eposzának modern folytatásának szánta, 33.333 sorból áll, amit az eredeti műhöz híven 24 énekbe osztott. „Úgy gondolom, hogy egész lelkem, az összes láng és fény, amit ki tudtam csikarni abból az anyagból, amely engem alkot, kifejeződik az Odüsszeiában, az összes többi munkám – melléktermék."
A Görög Írók Társasága irodalmi Nobel-díjra terjesztette fel. 1957-ben mindössze egy szavazattal maradt le Albert Camus mögött. Camus később azt mondta, hogy Kazantzakiszt „százszor jobban” megillette volna ez a megtiszteltetés.