A Markó utcai reálgimnáziumban érettségizett 1905-ben. Az érettségi után humán műveltsége ellenére a természettudomány izgatta, ezért előbb fizika-matematika szakos bölcsész lett, majd orvostanhallgató. Egyiket sem fejezte be, de szerzett magának annyi ismeretet, hogy idővel írótársai között ő tudott legtöbbet a modern természettudományról, s a maga korában ama kevesekhez tartozott, akiknél nem vált ketté az irodalmi-művészeti-történelmi műveltség meg a matematikai, természettudományi műveltség.
1912-ben jelentek meg első jelentősebb irodalmi munkái, így az Esik a hó, a Ballada a néma férfiakról című két novelláskötete, az Együgyű lexikon és a Görbe tükör humoreszkgyűjteménye, valamint az Így írtok ti. Szatirikus bírálatokat írt, és egyedülálló komikus szó- és formakincset alakított ki, forradalmasítva a humor, a szatíra művészetét. Az 1920-as évek szépirodalmi műveit egyre erőteljesebben hatotta át a racionalizmus eszméje. A Nem mondhatom el senkinek című kötet 1930-ban jelent meg, az Üzenet a palackban pedig halála évében, 1938-ban. Negyvenkilenc éves volt, amikor agydaganat támadta meg. Betegségéről és a műtét élményéről írta az Utazás a koponyám körül című könyvét. Önmegfigyelés, dokumentum és líra egészen különös ötvözete ez a magában álló mű: különös klasszikusa irodalmunknak. A műtét után két évvel, nyaralás közben Siófokon halt meg váratlanul.
Első feleségétől, Judik Etel színésznőtől született Gábor fia, aki költő lett. A második felesége, a legendásan szabad szellemű Böhm Aranka volt, a házasságuk a nő és férfi örök párharcának bizonyítéka volt. Frigyükből született Ferenc fiuk jelentős és népszerű író lett. Karinthy kiváló műfordító is volt, neki köszönhetjük a nyelvi fordulatokban gazdag Micimackót, és ő lektorálta Tom Sawyer kalandjainak magyar fordítását is. Születésnapját a magyar humor napjaként ünnepeljük, ekkor ítélik oda a humoros műfaj terén nyújtott kimagasló teljesítményért a Karinthy-gyűrűt.
Karinthy Frigyes műveit megtalálja az oroszlányi Kölcsey Ferenc Művelődési Központ és Könyvtár gyűjteményében.