A Kentuckyban született színész Floridában nőtt fel, és igen korán megmutatkozott zenei érdeklődése. Egy Kids nevű együtteshez csatlakozott. Az csapat feloszlása után egy barátja tanácsára fordult a színészet felé. Első főszerepe a Wes Craven, Rémálom az Elm utcában című horrorfilmjében volt. Ezután szép sorjában kapta a tévé-, illetve filmszerepeket, köztük Oliver Stone Oscar-díjas A szakasz című filmjében. 1987-89 között a 21 Jump Street című tévésorozat tette igazán ismertté a nevét, majd a moziban a Cry Baby főszerepe következett. Zenészként egy lemezt is készített az Oasis együttes gitárosaként, illetve Shane McGowannel, ezzel együtt a "P" együttesnek is tagja. Tim Burton Ollókezű Edwardjának címszerepe óta, melyért Golden Globe-díjra jelölték, Hollywood egyik legkeresettebb tehetsége. Játszott a Csokoládé, a Charlie és a csokigyár és a Sweeney Todd - A Fleet Street démoni borbélya című filmekben is. Depp számára az igazi világhírt A Karib-tenger kalózai-széria hozta meg, amelyből immár öt film készült és amelyben a főszerepet, Jack Sparrow kapitányt alakítja.